n3多不饱和脂肪酸与恶性肿瘤

n-3多不饱和脂肪酸主要来源于多脂的深海冷水鱼，人类很难完整地合成n-3多不饱和脂肪酸，主要通过食物摄取。流行病学调查显示，增加n-3多不饱和脂肪酸摄取量可以抑制多种肿瘤的发生、发展，减轻进展期恶性肿瘤患者恶病质症状，减少体重丢失甚至增加体重。但近年来也有学者对这一观点提出了异议。

人类约有2/3以上疾病的发生与膳食不当有关。越来越多的科研证据表明，危害人类健康的心血管疾病、糖尿病、肥胖症以及癌症等与膳食有着不解之缘。根据美国的一项统计，超过80%的患者的死亡原因与上述几种疾病密不可分。血脂的含量与这些疾病的发生密切相关，而血脂的高低又受到膳食中脂类物质的成分及人们摄入脂类物质量的影响。

如今西化的膳食习惯，导致人们脂肪总摄入量大大增加，此外，膳食中n-6多不饱和脂肪酸(n-6PUFAs)过量，n-3PUFAs严重不足，n-6/n-3比例的失衡也是多种疾病发生的潜在危险因素。目前，有关n-3PUFAs对心血管疾病、癌症、肥胖、糖尿病等疾病的预防作用的研究广泛而深入，但环境对基因的作用如何，尤其是对于人体健康而言，膳食与基因存在怎样的相关性，彼此之间是如何相互作用，相关的研究报道较少。现有的动物实验结果提示，膳食中脂肪的量和成份严重影响着动物的健康，对于具有不同遗传背景以及遗传易感性的人群而言，膳食可能对基因发生的影响力，但目前尚无明确定论。本文主要综述了n-3PUFAs的膳食来源，在人体的代谢情况，及n-3PUFAs在肿瘤防治、临床试验和治疗中的作用。

n-3、n-6PUFAs的膳食来源

人体可以从头合成或从食物中摄取多种饱和及单不饱和脂肪酸。但哺乳动物缺乏合成n-3、n-6PUFAs的脱氢酶，因此这些必需脂肪酸只能从食物中摄取。

陆生植物可以合成n-6系列PUFAs的第1个成员——亚油酸(LA;18∶2n-6)。几乎所有食用植物油如玉米油、葵花油、红花油、橄榄油中LA的含量都很丰富。植物也能合成n-3系列PUFAs的第一个成员——α-亚麻酸(α-LNA，18∶3n-3)，富含α-LNA的植物包括大豆、核桃、深绿色叶蔬菜如甘蓝、菠菜、椰菜、抱子甘蓝的种子等，一些油类如亚麻子油、芥菜籽油、菜籽油中，α-LNA的含量也很丰富，同时也富含大量LA。膳食中的长链n-3PUFAs主要以二十碳五烯酸(EPA，20∶5n-3)和二十二碳六烯酸(DHA，22∶6n-3)的形式储存于冷水鱼体内。鱼类可以从浮游植物和浮游动物中摄取EPA和DHA，不同种类、栖息在不同水域的鱼类，体内总脂肪及n-3PUFAs的含量变化很大即便同一种类的鱼，生活在大西洋和太平洋，体内n-3PUFAs含量的差异也很大。总之，深海冷水鱼如鲭鱼、金枪鱼、鲑鱼等，含DHA和EPA的量最高。人工饲养的鱼类，喂食不同的饲料，其体内脂肪酸的组成也有显著区别。

n-3、n-6PUFAs在人体内的代谢

虽然哺乳动物不能从头合成n-3、n-6PUFAs，但哺乳动物细胞可以通过碳链的延长、去饱和作用和逆转等方式使PUFAs之间发生转化[1]。摄食后，LA通过一系列氧化去饱和及碳链延长的交替作用被代谢，生成花生四烯酸(AA，20∶4n-6)。PUFAs转化的主要代谢途径见图1。Δ6途径负责LA转化为AA，α-LNA转化为EPA，这个步骤主要在肝脏细胞的内质网中进行。Δ8途径主要存在于植物中，可以生成AA与EPA，但是与α-LNA转化为EPA不同的是，EPA能否转化为DHA存在很大争议。EPA可通过Δ4途径转化为DHA，而Δ4途径在DHA合成过程中的脂肪酸脱饱和作用多年来一直受到质疑，直到在植物中鉴定出Δ4脂肪酸去饱和酶后，科学家们才肯定EPA可以通过Δ4途径转化为DHA。目前还不清楚在哺乳动物体内也可经此途径合成DHA。有证据表明，DHA可以通过的Sprecher途径发生转化，即将二十二碳五烯醇(DPA，22∶5n-3)转化为二十四碳二烯酸(THA，24∶6n-3)并且移位至过氧化物酶体，再通过β-氧化作用，生成比原来少2个碳原子的DHA，最后将DHA移至内质网。

图一：合成长链多不饱和脂肪酸的路径

注：通过Δ6途径的去饱和酶及碳链延长作用（elo）和Δ5去饱和酶的作用，亚油酸（LA）和α－亚麻酸（α－LNA）转化为花生四烯酸（AA）和二十碳五烯酸（EPA）。EPA可以延长碳链，转化为二十二碳五烯醇（DPA），然后在Δ4途径脂肪酸去饱和酶的作用下转化为二十二碳六烯酸（DHA）。Sprecher描述，EPA可能在Δ6去饱和酶的作用下延长碳链转化为TPA，再进一步转化为THA，移位至过氧化物酶体，通过β－氧化生成DHA。

在人体内，α-LNA转化为DHA的效率是非常低的，原因在于人体内缺乏n-3和n-6转化途径中的酶类。α-LNA喂养实验和稳定同位素实验发现:α-LNA摄入量的增加并不会导致血浆或细胞脂质中DHA的增加。进入人体的大多数α-LNA通过β-氧化产生能量，为人体提供能源，仅有少于10%的α-LNA转化为EPA。有学者在研究延长去饱和作用在性别中的差异时发现，性激素在α-LNA的代谢过程中可能发挥重要作用，但这个结果并没有得到广泛证实[2]。研究表明，给女性补充α-LNA并不增加DHA的生成[3]。脂肪酸转化动力学分析结果表明:α-LNA转化为EPA的效率为0.20%，转化为DPA的效率为0.13%，转化为DHA的效率仅为0.05%[4]。以上这些数据表明，生物转化中的第一个酶——Δ6去饱和酶是这个转化反应过程中的限速酶。最近的一项研究指出，在肝癌细胞株HepG2中，α-LNA向DHA的转化受到限制，是由于二十四碳五烯酸(TPA，24∶5n3)和α-LNA竞争Δ6脱氢酶的结果[5]。此外，Park等[6]的研究表明，人类每天摄取EPA4g，持续4个月，并不会导致血浆中DHA的浓度增加，这个结果说明，即使在α-LNA持续高浓度的情况下，EPA向DHA的转化依然是个无效的过程。尽管PUFAs代谢过程中的许多细节问题目前还不甚明了，但一个共识是使用某种特殊种类的脂肪酸可以有效地增加血浆和组织中某些特定的n-3PUFAs的含量[7]。

PUFAs的摄入量与人类癌症发生风险的研究

从众多流行病学调查研究的结果来看，n-3PUFAs能够降低人类恶性肿瘤发生的风险，而n-6PUFAs则具有促进癌症发生的作用。然而，真的是这样吗?从目前发表的文献来看，也有一些研究对n-3PUFAs能够降低癌症发生风险这个观点提出了质疑。如Kimura等[8]在日本进行的一项研究发现:n-3PUFAs的摄取量与大肠癌的发生呈负相关，然而，这种负相关只在远端结肠癌的发生过程中有统计学意义，而食入大量n-6PUFAs并不增加结肠癌的发病率，摄入大量鱼类并不能降低结肠癌的发病率。而Theodoratou等[9]在苏风险呈负相关，LA的水平也与前列腺癌的发生风险负相关，但是LA的代谢产物与却与前列腺癌的发生正相关。一项针对牙买加男子前列腺活检PSA水平的研究也表明，前列腺肿瘤的体积与LA-DHA在红细胞膜中的比率呈正相关[11]。

为什么n-3PUFAs和癌症发生风险的临床病例研究的结果会出现与流行病学统计不一致的情况，可能存在以下几个原因。

在不同的研究中，被研究对象消耗n-3PUFAs的数量和质量可能存在很大差异。在大规模的人口与生态研究中，纳入统计的数据来源于被研究对象自我报告的膳食脂肪酸摄入量或者源于对某个国家和地区膳食习惯的估算，而这些数据与直接测量得到的个别患者体内的脂肪酸数据存在较大差异。有研究认为，摄入足够质和量的n-3PUFAs对个体具有保护作用，而保护作用的减弱可能是由于n-3PUFAs受到污染或者受其他膳食成份的影响。

根据一些动物实验以及人体试验，膳食中n-6与n-3的比例可能比n-3PUFAs的绝对摄入量更为重要。Berquin等[12]的前列腺特异Pten基因敲除小鼠研究结果表明:n-6/n-3的比例低于5能够有效减缓前列腺癌的进展。由于个体对于n-6PUFAs的消耗量不同，并且每个人的脂质代谢酶类存在先天或者后天的差别，所以n-3PUFAs的摄入量要个性化，才能达到n-6/n-3有效的比率。

对于不同种类的恶性肿瘤，不同种类(α-LNA，EPA或DHA)和形式(三酯甘油或酯类)的n-3PUFAs发挥的作用可能不径相同，不同膳食中n-3PUFAs在抑制肿瘤的发生发展中是否起到相同的作用，还没有确切答案。

n-3PUFAs对癌症发生风险的影响可能与个体的遗传因素有关，如修饰基因多态性。有研究表明，膳食摄入PUFAs和环氧合酶(COX)以及脂氧合酶(LOX)基因的多态性共同决定恶性肿瘤发生的风险。COX和LOX家族的酶类可以将n-3和n-6PUFAs代谢为不同生物学效应的类花生酸类物质从而对肿瘤发生、发展起到调节作用[13]。

应用n-3PUFAs预防和治疗癌症的临床证据

众多临床试验的研究结果表明，含有n-3PUFAs的营养补充剂，能够帮助进展期恶性肿瘤患者减轻恶病质的症状，减少体重丢失甚至增加体重。然而也有一些临床研究报道，补充n-3PUFAs对于晚期癌症患者的效果大相径庭。究其原因，可能与患者对于膳食补充n-3PUFAs的耐受性存在个体差异有关。Dewey等[14]在一篇回顾性研究中报道：并没有找到足够的证据支持口服EPA能够对癌症恶病质起到治疗作用这一论点。然而有证据表明，癌症患者能够大量进食EPA时，是可以维持体重稳定或实现增重。这说明，n-3PUFAs是可能在癌症患者中发挥营养支持作用的，但前提是可能需要一个较高的摄入量。已有的临床研究证实，大肠癌、头颈部肿瘤等患者补充n-3PUFAs是可以改善患者营养状况的。人工合成的COX-2抑制剂如塞来考昔单独使用或与n-3PUFAs联合应用也可改善癌症患者恶病质情况。

n-3PUFAs改善肿瘤患者状况的另一个作用机制是其具有免疫调节作用。癌症患者进行腹部手术前后，予以补充n-3PUFAs可以减少炎症细胞因子，改善肝脏和胰腺的功能。接受含有谷氨酰胺或n-3PUFAs静脉免疫营养支持的患者，感染发生率明显降低，免疫功能得到很大改善。Bougnoux等[15]的研究发现，乳腺癌患者在行蒽环类抗生素化疗期间，补充DHA可以明显减缓癌症的进展，提高患者对化疗药物副作用耐受性，并提高生存率。给大肠癌、胃癌、胰脏癌患者补充n-3PUFAs，可以有效降低手术后并发症，减轻炎症反应。

n-3PUFAs的发现和研究为保障人类的生命健康增添了可贵的新内容，其改善肿瘤患者营养状况，减轻炎症反应及增强免疫功能等效果在临床上具有广泛的应用价值。

参考文献：

1、CrawfordMA.Theroleofdietaryfattyacidsinbiology:theirplaceintheevolutionofthehumanbrain.NutrRev,,50(4):3-11.

2、WilliamsCM,BurdgeG.Long-chainn-3PUFA:plantv.marinesources.ProcNutrSoc,,65(2):42-50.

3、PawloskyRJ,HibbelnJR,NovotnyJA,etal.Physiological